Au cours de l’artérite à cellules géantes (ACG), des lymphocytes Th17 sont retrouvés en excès dans les lésions artérielles et le sang des patients. Une étude de phase 2 a récemment suggéré que le sécukinumab, un anticorps monoclonal anti-interleukine-17 (IL-17), serait efficace pour traiter l’ACG. Cependant, le rôle précis de l’IL-17 dans la physiopathologie de l’ACG n’est pas clairement établi. C’est ce que nous avons exploré dans cette étude.

Des myofibroblastes (MF) d’origine vasculaire ont été obtenus à partir de cultures d’artères temporales saines comme décrit précédemment [1Samson M., Genet C., Corbera-Bellalta M., Greigert H., Espigol-Frigole G., Gerard C., e al. Human monocyte-derived suppressive cells (HuMoSC) for cell therapy in giant cell arteritis Front Immunol 2023 ;  14 : 1137794

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti, 2Corbera-Bellalta M., Garcia-Martinez A., Lozano E., Planas-Rigol E., Tavera-Bahillo I., Alba M.A., e al. Changes in biomarkers after therapeutic intervention in temporal arteries cultured in Matrigel: a new model for preclinical studies in giant cell arteritis Ann Rheum Dis 2014 ;  73 : 616-623 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Après 3 à 6 passages, les MF ont été cultivés en présence ou non d’IL-17 (50ng/mL), d’interféron-gamma (IFN-γ, 50ng/mL), de sécukinumab (20μg/mL), pendant 24heures. L’expression des ARNm a été mesurée par RNA-sequencing et RT-PCR. La prolifération des MF a été analysée par impédancemétrie et la migration par scratch-test. De plus, des fragments frais de biopsies d’artères temporales (BAT) saines ou présentant des lésions d’ACG ont été cultivés dans du MATRIGEL, comme décrit précédemment [1Samson M., Genet C., Corbera-Bellalta M., Greigert H., Espigol-Frigole G., Gerard C., e al. Human monocyte-derived suppressive cells (HuMoSC) for cell therapy in giant cell arteritis Front Immunol 2023 ;  14 : 1137794

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti, 2Corbera-Bellalta M., Garcia-Martinez A., Lozano E., Planas-Rigol E., Tavera-Bahillo I., Alba M.A., e al. Changes in biomarkers after therapeutic intervention in temporal arteries cultured in Matrigel: a new model for preclinical studies in giant cell arteritis Ann Rheum Dis 2014 ;  73 : 616-623 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti], en présence ou non d’IL-17, de sécukinumab ou d’IgG polyvalentes (contrôle). Après 5 jours de culture, les fragments artériels ont été homogénéisés et analysés par RT-PCR.

L’analyse transcriptomique des MF a révélé des modifications majeures du transcriptome en présence d’IL-17 : augmentation de l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation vasculaire (CCL2, IL6), activation de la voie NFκB (TNFAIP6, TNFAIP3), adhésion des leucocytes (ICAM1), l’activation du complément (C3, C4A) et prolifération des MF (FGF2). Ces modifications transcriptionnelles n’ont pas été retrouvées en cas d’ajout du sécukinumab.

L’analyse par RT-PCR de cultures de MF a montré qu’en présence d’IL-17, l’expression de l’ARNm des gènes codant pour IL-1β, IL-6, IL-12p35, VEGF-A, GM-CSF, CCL2 et CCL20 était augmentée (n=8, p<0,01). Il n’y avait pas d’effet significatif sur l’expression des ARNm des gènes codants pour l’IL-23p19, l’IL-12p40, les chaînes alpha 1 et 3 du collagène, PDGFA, PDGFB, CXCL9 ou CXCL10. L’ajout d’IFN-γ au milieu de culture a augmenté le niveau d’expression des chaînes du récepteur à l’IL-17 (IL17RA et IL17RC ; n=8, p<0,01), à l’origine d’un effet synergique entre IFN-γ et IL-17, aboutissant à une forte augmentation de l’expression des gènes codant pour l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-12p35, le GM-CSF, le VEGF-A, CCL2 et CCL20 (n=8, p<0,05).

L’IL-17 n’avait pas d’effet direct sur la prolifération et la migration des MF.

Les cultures ex vivo de BAT ont montré que le traitement par IL-17 augmentait l’expression des ARNm codant pour l’IL-6, le VEGF-A, le GM-CSF, CCL2 et CCL20 dans les BAT saines (n=8 ; p<0,05), tandis que le traitement par sécukinumab diminuait l’expression des ARNm codant pour l’IL-1β, l’IL-6 et CCL20 dans les BAT présentant des lésions d’ACG (n=10 ; p<0,05).

L’IL-17 a un effet direct sur les MF, avec un effet synergique avec l’IFN-γ, ce qui contribue à augmenter l’inflammation vasculaire : augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1B, IL-6, GM-CSF), de chimiokines conduisant au recrutement lymphocytaire T (CCL20) et de monocytes (CCL2), et de facteurs de croissance impliqués dans la néoangiogenèse (VEGF). En revanche, l’IL-17 ne semble pas avoir d’effet direct sur la prolifération et la migration des MF. Ces données permettent de mieux comprendre l’intérêt de bloquer l’effet de l’IL-17 pour le traitement de l’ACG.